От редакции

Микрофлора кишечника и атеросклероз

Сергей1

1 Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

МИКРОБИОТА (или микрофлора) – это микроорганизмы, которые заселяют кишечник, полость рта, кожу, влагалище и другие ткани человека. В настоящее время установлено, что число бактерий в кишечнике примерно в 10 раз превышает число всех клеток в организме человека, а микробиом содержит генетического материала в 100 раз больше, чем сам хозяин.

Микробиоту считают сложным метаболическим “органом”, который не только участвует в переваривании пищи, но и выделяет различные биологически активные вещества – от короткоцепочечных жирных кислот и газов до антибиотиков и нейромодуляторов [1]. Изменения микробной популяции кишечника могут привести к нарушениям метаболизма и теоретически способствовать развитию некоторых заболеваний, прежде всего желудочно-кишечного тракта (в частности синдрома раздраженной толстой кишки), а также ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета [2]. В экспериментальных исследованиях трансплантация микробиоты кишечника, выделенной у мышей с ожирением, животным с нормальной массой тела приводила к развитию метаболического синдрома [3]. Возможные механизмы развития ожирения под действием микробиоты кишечника включают в себя образование дополнительной энергии при превращении пищевой клетчатки в короткоцепочечные жирные кислоты, эффекты микроорганизмов на образование гормонов кишечника, увеличение проницаемости стенки кишки, сопровождающееся увеличением системных уровней липополисахаридов, активацию эндоканнабиноидной системы [4]. Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о том, что микробиота кишечника может играть роль в развитии атеросклероза [5]. Высказано предположение, что эта связь опосредуется триметиламин-N-оксидом (TMAO), который образуется в процессе метаболизма фосфатидилхолина, поступающего с пищей (яйца, печень, говядина и свинина). В кишечнике фосфатидилхолин (лецитин) под действием липаз превращается в различные метаболиты, в том числе глицерофосфохолин, фосфохолин и холин. В толстой кишке из холинсодержащих питательных веществ под действием микроорганизмов образуется триметиламин, который быстро окисляется до ТМАО печеночными флавинсодержащими монооксигеназами. В экспериментальных исследованиях ТМАО усиливал накопление холестерина в макрофагах и инфильтрацию стенок артерий пенистыми клетками, т.е. вызывал изменения, ассоциирующиеся с атеросклерозом [5].

В апреле 2013 года в ведущем рецензируемом медицинском журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты исследования W.Tang и соавт. из клиники Кливленда [6], которые изучали связь между уровнем ТМАО и риском развития сердечно-сосудистых исходов. В проспективное исследование были включены 4007 пациентов в возрасте в среднем 63 года (около 2/3 из них составляли мужчины), которым проводилась плановая коронарная ангиотрафия. У большинства пациентов было выявлено атеросклеротическое поражение по крайней мере одной коронарной артерии. Исходно оценивали факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и измеряли уровни ТМАО в плазме и моче. В течение 3-летнего наблюдения основные сердечно-сосудистые события, в том числе смерть, инфаркт миокарда и инсульт, были зарегистрированы у 513 больных.

 В этой группе больных исходная медиана уровня ТМАО была достоверно выше (5,0 мкмоль/л), чем у пациентов без сердечно-сосудистых исходов (3,5 мкмоль/л; p<0,001). Однако у больных, перенесших сердечно-сосудистые исходы, чаще встречались и традиционные факторы риска сердечно-сосудистых исходов (пожилой возраст, более высокие уровень гликемии натощак и частота сахарного диабета, артериальной гипертонии и инфаркта миокарда в анамнезе). Чтобы учесть разницу исходного риска сердечно-сосудистых событий, авторы использовали модель множественной регрессии Кокса.

Рис. 1. Риск развития сердечно-сосудистых исходов в зависимости от исходного уровня ТМАО в плазме

\"\\"\\\\"\\\\"\\"\"

После внесения поправки исходный уровень ТМАО остался достоверным предиктором риска сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1, рис. 1), хотя отношение шансов уменьшилось по сравнению с нескорректированным показателем. Повышенные уровни ТМАО ассоциировались с увеличением риска не только комбинированной первичной конечной точки, но и смерти (отношение шансов 3,37; 95% ДИ 2,39-4,75; p<0,001) и нефатального инфаркта миокарда или инсульта (отношение шансов 2,13; 95% ДИ 1,48-3,05; p<0,001) по отдельности. Кроме того, были отдельно проанализированы 3475 пациентов, которым не проводилась реваскуляризация в течение 30 дней после включения в исследование. В этой выборке уровень ТМАО также был предиктором риска основных сердечно-сосудистых событий (нескорректированное отношение шансов 2,47; 95% ДИ 1,87-3,27; р<0,001).

ТАБЛИЦА 1. Риск сердечно-сосудистых событий в течение 3 лет в зависимости от исходного уровня ТМАО

  Квартиль 1 Квартиль 2   Квартиль 3   Квартиль 4  
    Отн. шансов
(95% ДИ)
р Отн. шансов
(95% ДИ)
  Отн. шансов
(95% ДИ)
р
Нескорректированное отн. шансов 1,00 1,24 (0,93–1,66) 0,15 1,53 (1,16–2,02) 0,003 2,54 (1,96–3,28) <0,001
Скорректированное отн. шансов              
Модель 1 1,00 1,14 (0,86–1,53) 0,37 1,29 (0,98–1,71) 0,07 1,88 (1,44–2,44) <0,001
Модель 2 1,00 1,08 (0,79–1,48) 0,61 1,15 (0,85–1,56) 0,36  1,49 (1,10–2,03) 0,01
Модель 3 1,00 1,06 (0,77–1,45) 0,72 1,11 (0,82–1,51) 0,50 1,43 (1,05–1,94) 0,02

Примечание: квартиль 1 - <2,43 мкмоль/л, квартиль 2 – 2,43-3,66 мкмоль/л, квартиль 3 – 3,67-6,18 мкмоль/л, квартиль 4 - >6,18 мкмоль/л. Отношения шансов и значения р – по сравнению с квартилем 1. Модель 1 – поправка на традиционные факторы риска (возраст, пол, курение, систолическое АД, уровни холестерина ЛНП и ЛВП, наличие сахарного диабета) и уровень высокочувствительного С-реактивного белка. Модель 2 – те же + уровень миелопероксидазы, расчетная скорость клубочковой фильтрации, общее число лейкоцитов, индекс массы тела, прием некоторых препаратов (аспирин, статин, ингибитор АПФ, блокатор рецепторов ангиотензина II или b-адреноблокатор). Модель 3 – те же + степень распространенности стенозирующего атеросклероза

Прогностическое значение повышенных уровней ТМАО в плазме было достоверным в различных подгруппах пациентов с более низким риском основных сердечно-сосудистых исходов, в том числе у пациентов более молодого возраста (<65 лет), женщин, пациентов без коронарной болезни в анамнезе, с низкими уровнями липидов, АД и др. Таким образом, крупное проспективное исследование показало, что повышенный исходный уровень ТМАО ассоциируется с достоверным увеличением риска развития основных сердечно-сосудистых событий

в течение 3 лет. Прогностическое значение концентрации ТМАО в плазме сохранялось после внесения поправки на традиционные факторы риска и другие показатели, позволяющие предсказать увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений, в том числе в различных подгруппах пациентов, в частности без ангиографических признаков стенозирующего коронарного атеросклероза или с низкими уровнями липидов и аполипопротеидов.

W.Tang и соавт. [7] проанализировали также связь между приемом фосфатидилхолина внутрь и участием кишечной микрофлоры в образовании ТМАО у человека. Для этого у 40 здоровых взрослых добровольцев, не страдавших какими-либо хроническими или инфекционными заболеваниями и не принимавших антибиотики или пробиотики в течение предыдущего месяца, проводили пробу с нагрузкой фосфатидилхолином, после которой измеряли содержание метаболитов в плазме и моче. У 6 добровольцев пробу повторяли после недельного приема метронидазола (1000 г/сут) и ципрофлоксацина (500 мг/сут) и по крайней мере через 1 месяц после отмены антибиотиков. При первом визите после приема фосфатидилхолина выявили значительное увеличение концентрации ТМАО, которая постепенно снижалась в течение нескольких часов (рис. 2). После лечения антибиотиком ТМАО практически не определялся в плазме как исходно, так и после нагрузки фосфатидилхолином, в то время как изменения концентраций свободного холина и бетаина не изменились.

Рис. 2. Уровень ТМАО в плазме после приема фосфатидилхолина. Визит 1 - исходно. Визит 2 - после недельного приема антибиотиков,
оказывающих действие на микробиоту кишки. Визит 3 - через 1 месяц после отмены антибиотиков.

\"\\"\\\\"\\\\"\\"\"

Восстановление кишечной микрофлоры через 1 месяц после отмены антибиотиков сопровождалось увеличением концентрации ТМАО в плазме, которая повышалась после приема фосфатидилхолина. Степень увеличения уровня ТМАО после нагрузки фосфатидилхолином была вариабельной, что согласуется с неодинаковым восстановлением кишечной микрофлоры после прекращения приема антибиотиков [7,8]. Полученные данные подтвердили роль кишечной микрофлоры в образовании ТМАО.

Результаты описанных исследований открывают новые перспективы в профилактике атеросклероза путем модификации микробиоты кишечника. Следуетотметить, что роль микроорганизмов, в частно сти Chlamydia pneumoniae, в развитии атеросклероза об суждается давно. Хламидии обнаруживали в атеросклеротических бляшках, а повышенные уровни антихламидийных антител ассоциировались с повышенным риском коронарных осложнений. В пилотных исследованиях антибиотикотерапия снижала риск развития сердечно-сосудистых осложнений, что послужило основанием для проведения более крупных исследований, в которых изучались антибиотики, обладающие высокой активностью в отношении хламидий (фторхинолоны и макролиды). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 4162 больных острым коронарным синдромом в течение 2 лет принимали гатифлоксацин (в течение первых 2 недель, а затем по 10 дней в месяц) или плацебо [9]. Частота комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя различные сердечно-сосудистые исходы, была практически одинаковой в двух группах. Благоприятный эффект гатифлоксацина в различных подгруппах пациентов, в частности с повышенными титрами антител к C. pneumoniae или уровнем С-реактивного белка, также подтвержден не был. В другое плацебо-контролируемое исследование были включены 4012 больных стабильной коронарной болезнью сердца, которые в течение 1 года получали азитромицин 600 мг или плацебо один раз в неделю в течение 1 года [10]. В этом исследовании также не было выявлено снижения риска сердечно-сосудистых исходов при применении антибиотика.

Результаты этих исследований не исключают возможный благоприятный эффект подавления микробиоты кишечника, так как в них изучались антибиотики, активные в отношении определенных возбудителей, а не препараты, модулирующие состав кишечной микрофлоры. Кроме того, длительное лечение антибиотиком может сопровождаться утратой его эффекта на фоне появление резистентных кишечных микроорганизмов.

На состав микробиоты кишечника можно влиять с помощью диеты. Например, вегетарианская диета или увеличение количества клетчатки в пище позволяют снизить потребление холина [11]. К тому же продукты, богатые фосфатидилхолином и холином, обычно содержат большое количество жиров и холестерина. Другой путь воздействия на микробиоту кишечника – применение пробиотиков или местных антибитиков, подавляющих кишечные микроорганизмы.

При интерпретации приведенных данных необходимо учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, пока данных, подтверждающих роль микробиоты кишечника в развитии атеросклероза, недостаточно. Хотя результаты исследования W.Tang и соавт. [7] выглядят достаточно убедительно, тем не менее, их необходимо подтвердить в других исследованиях. Несомненный интерес представляет изучение других метаболитов, которые также могут обладать атерогенными свойствами.

Во-вторых, возможное участие кишечных микроорганизмов в атерогенезе не может служить основанием для применения пробиотиков или каких-либо антибактериальных препаратов для профилактики атеросклероза. Подобный подход может обсуждаться только после проведения рандомизированных контролируемых исследований. Хорошо известно, что устранение того или иного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний не всегда приводит к улучшению прогноза.

Примером может служить история изучения гомоцистеина, повышение уровня которого ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых исходов [12]. Однако при мета-анализе 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в целом у 47429 пациентов было показано, что различные вмешательства, снижающие уровень гомоцистеина (витамины В6, В9 и/или В12), не оказывают существенного влияния на риск нефатального или фатального инфаркта миокарда (относительный риск 1,02), инсульта (относительный риск 0,91) или смерти от любых причин (относительный риск 1,01) [13].

В-третьих, использовать результаты анализа кала на дисбактериоз следует осторожно, учитывая нормальную вариабельность микробиоты кишечника [1]. Кроме того, в любом отделе желудочно-кишечного тракта состав микробиоты отличается в просвете кишки и в области слизистой оболочки [14]. Если определять микроорганизмы только в кале, то можно упустить из виду очень важную популяцию бактерий, которые адгезируются на слизистой оболочке [15]. Кроме того, в состав микробиоты человека входят некультивируемые микроорганизмы, которые не могут быть выявлены с помощью стандартных методов.

Литература

1. Quigley E. Microflora modulation of motility. J. Neurogastroenterol. Motil., 2011, 17, 140-147.

2. Tremaroli V., Backned F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature, 2012, 489, 242-249.

3. Tilg H. Obesity, metabolic syndrome, and microbiota: multiple interactions. J. Clin. Gastroenterol., 2010, 44 (suppl. 1), S16-18.

4. Blaut M., Klaus S. Intestinal microbiota and obesity. Handb. Exp. Pharnacol., 2012, 209, 251-273.

5. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 2011, 472, 57-63.

6. Tang W., Wang Z., Levison B. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med., 2013, 368, 1575-1584.

7. Hooper L., Gordon J. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science, 2001, 292, 1115-1118.

8. Jernberg C., Lofmark S., Edlund C., Jansson J. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology, 2010, 156, 3216-3223.

9. Cannon C., Braunwald E., McCabe C. et al. Antibiotic treatment of Chlamydia pneumoniae after acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med., 2005, 352, 1646-1654.

10. Grayston J., Kronmal R., Jackson L. et al. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N. Engl. J. Med., 2005, 352, 1637-1645.

11. Stella C., Beckwith-Hall B., Cloarec O. et al. Susceptibility of human metabolic phenotypes to dietary modulation. J. Proteome Res., 2006, 5, 2780-2788.

12. Akhabue E., Thiboutot J., Cheng J. et al. New and emerging risk factors for coronary heart disease. Am. J. Med. Sci., 2013, May 2 [Epub ahead of print].

13. Martí-Carvajal A., Sola I., Lathyris D. et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD006612. doi: 10.1002/14651858.CD006612.pub3.

14. Codling C., O’Mahony L., Shanahan F. et al. A molecular analysis of fecal and muco sal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci., 2010, 55, 392-397.

15. Eckburg P., Bik E., Bernstein C. et al.

Реклама на сайте
Designed by www.4yoursite.ru