Клинический разбор

Гепатотоксичность противоревматических лекарственных препаратов

Павел1, Сергей2

1 Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева

2 Кафедра терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Заключение:

Таким образом, фактически все противоревматические препараты могут вызывать повреждение печени (таблица). Предотвращение лекарственной гепатотоксичности не всегда возможно, так как факторы риска ее развития изучены недостаточно. Очень важна настороженность врача в отношении возможных нежелательных эффектов для их своевременного распознания и лечения [61].

Ключевые слова: Гепатотоксичность, нестероидные противовоспалительне препараты, базисные противоревматические препараты, генноинженерные биологические препараты.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ гепатотоксичность является одной из основных причин острой печеночной недостаточности [1-3]. Спектр лекарственной гепатотоксичности включает в себя практически все известные морфологические и клинические варианты нетоксического поражения печени – от небольшого повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и декомпенсированного цирроза печени [3]. Следует учитывать, что один препарат способен вызывать разные типы гепатотоксичности. Немногие лекарственные вещества оказывают дозозависимое гепатотоксическое действие, но чаще встречаются идиосинкразические реакции, которые мало предсказуемы и возникают с определенной задержкой (от 5 до 90 дней) после приема препарата.

Классическим примером дозозависимой гепатотоксичности является действие парацетамола. Под влиянием изоферментов цитохрома Р450 он превращается в N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI), который связывается с глутатионом. В терапевтических дозах парацетамол не оказывает токсического действия на печень, однако при приеме высоких доз препарата (более 15 г) могут истощиться запасы глутатиона в печени. При снижении содержания последнего более чем на 70-90% NAPQI связывается с макромолекулами гепатоцитов и вызывает их некроз и апоптоз. Гепатотоксичность парацетамола возрастает при одновременном приеме алкоголя и лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментов системы цитохрома Р450 (например, фенитоина, рифампицина и др.).

Многие лекарственные препараты, которые используются при ревматических заболеваниях, могут вызывать повреждение печени. Тяжесть лекарственного поражения также может варьироваться от небольших гистологических изменений, полностью обратимых при отмене препарата, до прогрессирующего фиброза/цирроза или тотального/субтотального некроза. Кроме того, некоторые препараты вызывают обострение заболеваний печени, таких как вирусный или аутоиммунный гепатит [4].

Глюкокортикоиды

Длительный прием глюкокортикоидов повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени [5], однако трактовка этих данных затруднена из-за многофакторного характера процесса.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Практически для всех нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) описано повышение активности печеночных ферментов, однако тяжелое поражение печени встречается крайне редко. НПВП-ассоциированное поражение печени обычно характеризуется незначительным и бессимптомным повышением активности аминотрансфераз, которая нормализуется после отмены препарата. В систематизированном обзоре 64 рандомизированных клинических исследований часто назначаемых НПВП у больных остеоартрозом и ревматоидным артритом частота значимого повышения активности аминотрансфераз (более 3 норм) оказалась крайне низкой и составила 0,19-0,43%, в группе плацебо – 0,29% [6]. В этом же мета-анализе было выявлено всего по одному случаю госпитализации (среди 37 671 пациента, принимавшего НПВП) и смерти (среди 51 942 пациентов, принимавших НПВП), обусловленных поражением печени. С другой стороны, показано, что НПВП являются одной из самых частых причин острого идиосинкразического поражения печени, а число госпитализаций может достигать 3-23 на 100 000 пациентов в год [7,8]. Нельзя исключить, что при одновременном применении других гепатотоксичных препаратов риск повреждения печени под действием НПВП возрастает. Самым высоким риск поражения печени считают при лечении диклофенаком, нимесулидом и сулиндаком [9,10].

Гепатотоксичность диклофенака преставляет собой типичный пример идиосинкразической лекарственной реакции [11]. У 15% пациентов, длительно принимающих препарат, отмечается повышение активности аминотрансфераз, у 5% – по крайней мере в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (у 85% повреждение печени развивается в течение 6 месяцев от начала лечения) [12]. Возможно формирование синдромов цитолиза и холестаза, а также развитие аутоиммунных реакций, в том числе с участием метаболитов диклофенака [13]. В развитии гепатотоксичности может иметь значение полиморфизм генов, ответственных за метаболизм препарата [10].

НПВП могут подавлять функциональную активность тромбоцитов и удлинять время кровотечения, поэтому их применение сопряжено с повышенным риском кровотечения у пациентов с заболеванием печени и нарушениями коагуляции [14]. Ревматические заболевания, в частности, ревматоидный артрит, могут повышать риск гепатотоксичности ибупрофена [14], вероятность которой выше при исходном повышении активности печеночных ферментов [15]. Активность печеночных ферментов при лечении НПВП следует контролировать у пациентов с исходным заболеванием печени и при появлении клинических признаков его поражения.

 Базисные противоревматические препараты

Д-пеницилламин и сульфасалазин. Крайне редко вызывают повреждение печени [16,17], которое обычно развивается по типу реакции гиперчувствительности в течение первых недель лечения и может сопровождаться цитолизом, холестазом или имеет смешанный характер. В большинстве наблюдений поражение печени подвергалось обратному развитию после отмены препарата, однако описаны и летальные исходы. Частота острого повреждения печени составляет 1 случай на 1000 пациентов (при артритах – до 4 случаев на 1000 пациентов). Гепатотоксичность зависит от суточной дозы сульфасалазина – риск ее возрастает при приеме более 1,5 г/сут [18,19]. Признаки поражения печени обычно появляются в течение первого месяца лечения, поэтому рекомендуется контролировать активность печеночных ферментов особенно в первые 3 месяца [19]. Если развивается гепатотоксичность, сульфасалазин следует отменить, так как течение поражения печени непредсказуемое. Прием Д-пеницилламина обычно не требует лабораторного контроля [20].

Метотрексат. Метотрексат может вызвать повышение активности печеночных ферментов и развитие фиброза и цирроза печени при длительном лечении [21]. Однако данные о частоте развития и тяжести фиброза и цирроза печени при назначении метотрексатаза в дозах, применяемых при ревматических заболеваниях, неоднозначные. Так, исследования у больных ревматоидным артритом свидетельствуют о том, что клинически значимый фиброз печени во время лечения возникает редко, хотя возможно развитие стеатоза и гипертрофии клеток Ито [22-25]. С другой стороны, в одном исследовании развитие фиброза и цирроза печени описано у 1,1% из 719 пациентов, получивших кумулятивную дозу метотрексата от 1,3 до 3 г [25]. Данные о частоте повышения активности аминотрансфераз также противоречивы. По данным систематизированного обзора литературы, более чем двукратное повышение активности аминотрансфераз было отмечено у 13% больных ревматоидном артритом [26], однако в крупном исследовании увеличение активности печеночных ферментов наблюдалось только у 0,6% из 6000 больных [27].

Механизм гепатотоксичности метотрексата до конца неясен, обсуждается участие следующие факторов:

•метотрексат непрямо подавляет активность метилентетрагидрофолат редуктазы, что приводит к повышению уровня гомоцистеина, а в последующем к усилению жировой инфильтрации гепатоцитов, развитию воспаления, активации клеток Ито и фиброзу печени [28,29]; на повреждение печени влияют и доза, и частота назначения метотрексата – риск фиброза возрастает от 2,6% (кумулятивная доза 3 г) до 8,2% (6 г) [30], при приеме препарата ежедневно или через день риск гепатотоксичности выше, чем при приеме недельной дозы в течение одного дня [25,26];

• С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат редуктазы повышает риск гепатотоксичности метотрексата, как и другие генетические факторы метаболизма препарата [31,32];

• риск повреждения печени возрастает при комбинации метотрексата с другими гепатотоксичными препаратами или алкоголем, а также при наличии вирусного гепатита, неалкогольной жировой болезни печени, а также избыточной массы тела, сахарного диабета [33,34].

С целью профилактики развития фиброза печени предложены различные рекомендации по мониторингу больных, получающих лечение метотрексатом [30,35]. В настоящее время обсуждаются следующие подходы: биопсия печени до начала лечения при наличии других факторов риска поражения печени (злоупотребления алкоголем, вирусного гепатита, повышения исходного уровня аминотрансфераз), повторная биопсия печени после достижения каждых 1,5-2 г кумулятивной дозы метотрексата вне зависимости от результатов биохимического анализа крови и/или частый мониторинг показателей функции печени и выполнение биопсии в случае их стойкого повышения. Отдаленная безопасность последнего подхода установлена у больных ревматоидным артритом [36]. В настоящее время показана также возможность применения эластрографии для неивазивного контроля фиброза печени, в том числе при приеме метотрексата [37]. Активно изучается возможность применения серологических маркеров (в частности, аминотерминального пропептида коллагена III типа) [38,39] и комбинированных алгоритмов [40]. При назначении метотрексата необходимо рекомендовать избегать воздействия других факторов, повреждающих печень. Эффективность профилактического назначения гепатопротекторов в адекватных клинических исследованиях не изучалась [9].

Лефлуномид. Частота повышения активности печеночных ферментов (обычно аминотрансфераз) при приеме лефлуномида составляет от 5,4% до 14,8% [41-43], однако их уровни обычно нормализуются даже при продолжении лечения. Редко возникает тяжелое повреждение печени [44], которое может привести к развитию печеночной недостаточности с летальным исходом [45]. При лечении лефлуномидом активность печеночных ферментов следует определять каждые 2 месяца [14].

Азатиоприн. При назначении азатиоприна частота повреждения печени может достигать 2% [46], в другом исследовании частота госпитализаций, связанных с гепатотоксичностью, составляла 1 на 1000 пациентов [47]. При приеме азатиоприна описано развитие узловой регенеративной гиперплазии и веноокклюзивного поражения печени. Гепатотоксические эффекты могут возникать как рано (в течение 2 недель), так и спустя 30 месяцев после начала терапии [48]. Обычно после отмены препарата повреждение разрешается, однако возможно и персистирование патологических изменений с развитием дуктопении [49]. В развитии нежелательных эффектов обсуждается роль метаболитов азатиоприна, также имеются указания на генетическую предрасположенность (в частности, гаплотипы HLA) [48,50].

Считается, что назначение гепатотоксичных базисных противоревматических препаратов противопоказано, если исходная активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза [51]. Целе­сообразность прекращения терапии в случае развития гепатотоксичности оценивают индивидуально [52]. Практическое значение фармакогенетических методов в профилактике гепатотоксичности не подтверждено [9,10,53].

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

При лечении ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-α (инфликсимабом, этанерсептом, адалимумабом, цертолизумабом, голимумабом), ритуксимабом, абатасептом и тоцилизумабом сравнительно нередко отмечают незначительное повышение активности печеночных ферментов [9,54]. Так, у 1510 пациентов, получавших различные ГИБП, частота повышения уровня АЛТ составила 4,9% (этанерсепт – 4,1%, адалимумаб – 4,1%, инфликсимаб – 6,2%, голимумаб – 2,1%, цертолизумаб – 8,3%, ритуксимаб – 6,5%, абатасепт – 12,3%, тоцилизумаб – 6,7%) и не зависела от одновременного приема базисных противоревматических препаратов [9]. При длительном наблюдении 6861 пациента с ревматоидным артритом (более 14 000 пациенто-лет), получавшего лечение ингибиторами ФНО-α, более чем двукратное повышение уровня печеночных ферментов было зафиксировано только в 0,6% случаев [27]. В патогенезе повреждения печени предполагается роль виммунных комплексов с участием моноклональных антител, что может объяснять тенденцию к более редкому развитию гепатотоксичности при лечении этанерсептом (растворимым рецептором ФНО-α) [55]. Более тяжелое повреждение печени встречается значительно реже (желтуха, гепатит, холестаз и острая печеночная недостаточность) [56,57]. При лечении ингибиторами ФНО-α (преимущественно инфликсимабом) описаны случаи аутоиммунного гепатита, которые в последнее время регистрируют все чаще [58,59]. При применении инфликсимаба (гораздо реже – других ГИБП) известно не менее 20 наблюдений развития острого поражения печени с преобладанием цитолиза и серологическими маркерами, характерными для аутоиммунного гепатита 1 типа (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и ДНК) [10,60, клиника им. Е.М.Тареева –  неопубликованное наблюдение]. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось после назначения глюкокортикоидов, однако отсутствие рецидивов в течение длительного времени после отмены иммуносупрессивного лечения подтверждает предположение о лекарственной природе повреждения печени. В качестве возможного объяснения патогенеза лекарственного гепатита обсуждается индукция апоптоза с высвобождением ядерного содержимого после связывания инфликсимаба с трансмембранным ФНО-α [60].

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Лечение лекарственной гепатотоксичности предполагает немедленную отмену препарата(ов), которые могли быть ее причиной. В легких случаях этого обычно достаточно для восстановления функции печени. При тяжелых аллергических реакциях обычно назначают глюкокортикоиды, хотя в контролируемых исследованиях их эффективность не изучалась. При наличии холестатического поражения печени часто используют урсодезоксихолевую кислоту. Специфических антидотов, которые могли бы быть использованы для лечения тяжелых гепатотоксических реакций, не существует. Исключение составляет N-ацетилцистеин, являющийся донатором свободной SH-группы [1].

До сих пор широкое распространение имеют так называемые “гепатопротекторы”, многие из которых представляют собой биологические активные добавки или средства растительного происхождения. К сожалению, их эффективность, как правило, не доказана в качественных клинических исследованиях, в том числе международных. Кроме того, абсолютная безопасность лекарственных трав явно преувеличивается. Установ­лено, что многие из них вызывают серьезные нежелательные явления, включая гепатотоксичность [1].

Литература

1.         Мухин Н.А., Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность. Клин. гепатология, 2010, 6, 3-7.

2.         Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени. Гепатологический форум, 2008, 2, 2-8.

3.         Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З. Лекарственные поражения печени. В кн. Н.А.Мухин (ред.). Практическая гепатология. Москва, 2004, 133-136.

4.         SchlenkerC., HaltermanT., KowdleyK. Rheumatologicdiseaseandtheliver. Clin. Liver Dis., 2011, 15 (1), 153-164.

5.         Mok C. Investigations and management of gastrointestinal and hepatic manifestations of systemic lupus erythematosus. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2005, 19 (5), 741-766.

6.         Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3 (5), 489-498.

7.         Aithal G., Day C. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin. Liver Dis., 2007, 11 (3), 563-575, vi-vii.

8.         Rubenstein J., Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004, 20 (4), 373-380.

9.         Anelli M., Scioscia C., Grattagliano I., Lapadula G. Old and new antirheumatic drugs and the risk of hepatotoxicity. Ther. Drug Monit., 2012, 34 (6), 622-628.

10.       Aithal G. Hepatotoxicity related to antirheumatic drugs. Nat. Rev. Rheumatol., 2011, 7 (3), 139-150.

11.       Aithal G. Diclofenac-induced liver injury: a paradigm of idiosyncratic drug toxicity. Expert Opin. Drug Saf., 2004, 3 (6), 519-523.

12.       Banks A., Zimmerman H., Ishak K., Harter J. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology, 1995, 22 (3), 820-827.

13.       Aithal G., Ramsay L., Daly A. et al. Hepatic adducts, circulating antibodies, and cytokine polymorphisms in patients with diclofenac hepatotoxicity. Hepatology, 2004, 39 (5), 1430-1440.

14.       Walker N., Zurier R. Liver abnormalities in rheumatic diseases. Clin. Liver Dis., 2002, 6 (4), 933-946.

15.       Walker A., Bortnichak E., Lanza L., Yood R. The infrequency of liver function testing in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch. Fam. Med., 1995, 4 (1), 24-29.

16.       Jobanputra P., Amarasena R., Maggs F. et al. Hepatotoxicity associated with sulfasalazine in inflammatory arthritis: A case series from a local surveillance of serious adverse events. BMC Musculoskelet Disord., 2008, 9, 48.

17.       Rosenbaum J., Katz W., Schumacher H. Hepatotoxicity associated with use of D-penicillamine in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1980, 39 (2), 152-154.

18.       Hill M., Gordon C., Situnayake R., Heath D. Sulfasalazine induced seizures and dysphasia. J. Rheumatol., 1994, 21 (4), 748-749.

19.       Sentürk T., Aydintuğ A., Düzgün N., Tokgöz G. Seizures and hepatotoxicity following sulphasalazine administration. Rheumatol. Int., 1997, 17 (2), 75-77.

20.       American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996, 39 (5), 723-731.

21.       West S. Methotrexate hepatotoxicity. Rheum. Dis. Clin. North Am., 1997, 23 (4), 883-915.

22.       Phillips C., Cera P., Mangan T., Newman E. Clinical liver disease in patients with rheumatoid arthritis taking methotrexate. J. Rheumatol., 1992, 19 (2), 229-233.

23.       Erickson A., Reddy V., Vogelgesang S., West S. Usefulness of the American College of Rheumatology recommendations for liver biopsy in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum., 1995, 38 (8), 1115-1119.

24.       Rau R., Karger T., Herborn G., Frenzel H. Liver biopsy findings in patients with rheumatoid arthritis undergoing longterm treatment with methotrexate. J. Rheumatol., 1989, 16 (4), 489-493.

25.       Kremer J., Alarcón G., Lightfoot R. et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum., 1994, 37 (3), 316-328.

26.       Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann. Rheum. Dis., 2009, 68 (7), 1100-1114.

27.       Sokolove J., Strand V., Greenberg J. et al.; CORRONA Investigators. Risk of elevated liver enzymes associated with TNF inhibitor utilisation in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2010, 69 (9), 1612-1617.

28.       Desouza C., Keebler M., McNamara D., Fonseca V. Drugs affecting homocysteine metabolism: impact on cardiovascular risk. Drugs, 2002, 62 (4), 605-616.

29.       Mato J., Lu S.. Homocysteine, the bad thiol. Hepatology, 2005, 41 (5), 976-979.

30.       Visser K., Katchamart W., Loza E. et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann. Rheum. Dis., 2009, 68 (7), 1086-1093.

31.       Kooloos W., Wessels J., van der Straaten T. et al. Functional polymorphisms and methotrexate treatment outcome in recent-onset rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics, 2010, 11 (2), 163-175.

32.       Fisher M., Cronstein B. Metaanalysis of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms affecting methotrexate toxicity. J. Rheumatol., 2009, 36 (3), 539-545.

33.       Rosenberg P., Urwitz H., Johannesson A. et al. Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of developing liver fibrosis during methotrexate treatment. J. Hepatol., 2007, 46 (6), 1111-1118.

34.       Katchamart W., Trudeau J., Phumethum V., Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev., 2010 Apr 14;(4):CD008495.

35.       Menter A., Korman N., Elmets C. et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J. Am. Acad. Dermatol., 2009, 61 (3), 451-485.

36.       Kremer J., Kaye G., Kaye Light and electron microscopic analysis of sequential liver biopsy samples from rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. Followup over long treatment intervals and correlation with clinical and laboratory variables. Arthritis Rheum., 1995, 38 (9), 1194-1203.

37.       Barbero-Villares A., Mendoza J., Trapero-Marugan M. et al. Evaluation of liver fibrosis by transient elastography in methotrexate treated patients. Med. Clin. (Barc)., 2011, 137 (14), 637-639.

38.       Chalmers R., Kirby B., Smith A. et al. Replacement of routine liver biopsy by procollagen III aminopeptide for monitoring patients with psoriasis receiving long-term methotrexate: a multicentre audit and health economic analysis. Br. J. Dermatol., 2005, 152 (3), 444-450.

39.       MacDonald A., Burden A. Noninvasive monitoring for methotrexate hepatotoxicity. Br. J. Dermatol., 2005, 152 (3), 405-408.

40.       Guha I., Parkes J., Roderick P. et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology, 2008, 47 (2), 455-460.

41.       Emery P., Breedveld F., Lemmel E, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000, 39 (6), 655-665.

42.       Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch. Intern. Med., 1999, 159 (21), 2542-2550.

43.       van Roon E., Jansen T., Houtman N. et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: incidence and severity of hepatotoxicity. Drug Saf., 2004, 27 (5), 345-352.

44.       Suissa S., Ernst P., Hudson M. et al. Newer disease-modifying antirheumatic drugs and the risk of serious hepatic adverse events in patients with rheumatoid arthritis. Am. J. Med., 2004, 117 (2), 87-92.

45.       Alcorn N., Saunders S., Madhok R. Benefit-risk assessment of leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10 years after licensing. Drug Saf., 2009, 32 (12), 1123-1134.

46.       Helliwell P., Taylor W.; CASPAR Study Group. Treatment of psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis with disease modifying drugs -- comparison of drugs and adverse reactions. J. Rheumatol., 2008, 35 (3), 472-476.

47.       de Abajo F., Montero D., Madurga M., García Rodríguez L. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br. J. Clin. Pharmacol., 2004, 58 (1), 71-80.

48.       Jeurissen M., Boerbooms A., van de Putte L., Kruijsen M. Azathioprine induced fever, chills, rash, and hepatotoxicity in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1990, 49 (1), 25-27.

49.       Desmet V. Vanishing bile duct syndrome in drug-induced liver disease. J. Hepatol., 1997, 26 (Suppl. 1), 31-35.

50.       Dubinsky M., Yang H., Hassard P. et al. 6-MP metabolite profiles provide a biochemical explanation for 6-MP resistance in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2002, 122 (4), 904-915.

51.       Saag K., Teng G., Patkar N. et al.; American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2008, 59 (6), 762-784.

52.       Aithal P., Day C. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut, 1999, 44 (5), 731-735.

53.       Kooloos W., Huizinga T., Guchelaar H., Wessels J. Pharmacogenetics in treatment of rheumatoid arthritis. Curr. Pharm. Des., 2010, 16 (2), 164-175.

54.       Leonardi C., Powers J., Matheson R. et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N. Engl. J. Med., 2003, 349 (21), 2014-2022.

55.       Strand V., Kimberly R., Isaacs J. Biologic therapies in rheumatology: lessons learned, future directions. Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6 (1), 75-92.

56.       Tobon G., Cañas C., Jaller J. et al. Serious liver disease induced by infliximab. Clin. Rheumatol., 2007, 26 (4), 578-581.

57.       Thiéfin G., Morelet A., Heurgué A. et al. Infliximab-induced hepatitis: absence of cross-toxicity with etanercept. Joint Bone Spine, 2008, 75 (6), 737-739.

58.       Ozorio G., McGarity B., Bak H. et al. Autoimmune hepatitis following infliximab therapy for ankylosing spondylitis. Med. J. Aust., 2007, 187 (9), 524-526.

59.       Ramos-Casals M., Roberto Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C. et al.; BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun. Rev., 2010, 9 (3), 188-193.

60.       Mancini S., Amorotti E., Vecchio S. et al. Infliximab-related hepatitis: discussion of a case and review of the literature. Intern. Emerg. Med., 2010, 5 (3), 193-200.

 

61.       Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени. Фар­ма­тека, 2011, 17, 67-73.

Реклама на сайте
Designed by www.4yoursite.ru